|
Смотри мне прямо в глаза!
Join Date: 09 2003
Location: Все там будем.....
Age: 48
Posts: 16,499
Rep Power: 8
|
ПРИОНЫ - новые ужасы ! Что будет дальше ?
С. Г. ИНГЕ-ВЕЧТОМОВ
Сергей Георгиевич Инге-Вечтомов, доктор биологических наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой генетики и селекции Санкт-Петербургского государственного университета, заместитель председателя Президиума Санкт-Петербургского научного центра РАН. Область научных интересов: общая и молекулярная генетика - генетический контроль синтеза белка и точности считывания генетического кода, генетика микроорганизмов (дрожжей), экологическая генетика. Опубликовал более 200 печатных работ в отечественных и международных изданиях, в том числе учебники для университетов "Введение в молекулярную генетику", "Генетика с основами селекции
Санкт-Петербургский государственный университет
Казалось бы, все понятно: гены - в хромосомах ядра, поэтому оно и отвечает за передачу наследственных свойств организма. В дальнейшем открытие трансформации у бактерий и изучение наследственности бактериофагов - бактериальных вирусов доказали, что гены - это молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Именно ДНК, а не белок, является носителем генетической информации. Одно из самых ярких доказательств этого представили в 1952 году Альфред Херши и Марта Чейз. Эти ученые показали, используя радиоактивную метку 32P для ДНК и 35S для белков, что при заражении бактерии кишечной палочки (Escherichia coli) бактериофагом Т2 в клетку проникает только ДНК, а белок остается вне клетки. Тем не менее этого достаточно для развития полноценных частиц бактериофагов-потомков, состоящих, как и исходные инфицирующие частицы, из ДНК и белков
Современные представления о роли ДНК в наследственности лучше всего отражает так называемая "Центральная догма" молекулярной биологии (рис. 1), сформулированная Фрэнсисом Криком [2]. Согласно Центральной догме в ДНК, способной к самовоспроизведению, закодирована первичная структура белков, то есть последовательность их аминокислотных остатков. Эта генетическая информация переносится с ДНК на РНК, которую в этом случае называют информационной - иРНК или мРНК (от англ. messenger - посланник, переносчик). Именно мРНК переносит информацию о структуре белков от ДНК хромосом, находящихся в ядре, в цитоплазму, где и происходит синтез белков. Так обстоит дело в эукариотической клетке, то есть типичной клетке, имеющей ядро и ядерную мембрану, отделяющую его содержимое от цитоплазмы. У бактерий те же процессы обставлены несколько проще.
Так или иначе, но во всех случаях генетическая информация переносится обычно по цепи: ДНК РНК БЕЛОК. Иногда молекулы РНК способны к самовоспроизведению или служат промежуточной матрицей при воспроизведении ДНК, но никогда белок не может служить матрицей для синтеза ДНК или РНК!
Итак, ДНК через своего посредника (мРНК) определяет чередование аминокислот в белках. При этом соблюдаются правила генетического кода,
Исключения из хромосомной теории наследственности, неоднократно обнаруживавшиеся у различных объектов, тем не менее только развивали и уточняли ее и в конце концов интегрировались в рамках Центральной догмы. Одним из первых исключений из хромосомной теории было обнаружение неядерных генов, или цитоплазматических генов. Неядерное наследование описали на заре генетики К. Корренс (1908 год) и Э. Бауэр (1909 год). К. Корренс
Итак, кроме ядра, за передачу ряда наследственных признаков отвечают также органеллы цитоплазмы, такие, как пластиды и митохондрии. Все "встало на свои места", когда в этих клеточных органеллах нашли ДНК. Оказалось, что пластиды и митохондрии имеют собственные носители генетической информации и собственный аппарат белкового синтеза. Интересно, что генетический код в ДНК митохондрий несколько отличается от кода хромосомных ДНК, а аппарат белкового синтеза в органеллах отличается от того, который работает в цитоплазме эукариотической клетки и контролируется исключительно ядром. Синтез белка в органеллах контролируют как гены органелл, так и гены ядра. При этом органелльный аппарат синтеза белка больше похож на аппарат синтеза белка бактерий. Это наблюдение, в частности, позволило Линн Маргелис [3] развить гипотезу Андрея Сергеевича Фаминцына о симбиогенетическом происхождении эукариотической клетки, высказанную им в конце XIX века. А.С. Фаминцын обратил внимание на сходство синезеленых бактерий (тогда их называли синезелеными водорослями) и хлоропластов высших растений и предположил, что это сходство есть свидетельство симбиоза, возникшего в период эволюционного возникновения эукариотических клеток.
ПРИОНЫ
Рид Уикнер обратил внимание на сходство между упомянутыми цитогенами дрожжей и прионами позвоночных. Что такое прионы? Прионами Стэнли Прусинер назвал инфекционное начало белковой природы. Прионы человека переносят заболевания нервной системы, известные как куру, или смеющаяся смерть, болезнь Кройцфельда-Якоба, болезнь Герштонна-Штросслера-Шейнкера и др. Прионы являются переносчиками болезни овец, известной как скрэпи, или почесуха, а также сходных заболеваний у коз, оленей, мышей, хомяков и некоторых других млекопитающих. В последнее время сходное заболевание было обнаружено у крупного рогатого скота и получило название "сумасшествие коров". Во всех этих случаях болезнь переносит белок, обнаруживаемый у больных в нервной ткани в повышенной концентрации и обладающий устойчивостью к протеолитическим ферментам. Это и есть прион.
Белок с такой же аминокислотной последовательностью обнаруживается в нервной ткани здоровых людей и животных. Функция его пока неизвестна. Прионная форма этих белков отличается не только повышенной устойчивостью к протеолизу, но и характером пространственной укладки полипептидной цепи, в частности, в прионах меньше a-спиральных участков.
Первым из всех упомянутых заболеваний человека была открыта в 60-х годах болезнь куру и определена ее инфекционная природа. Это открытие принадлежит крупному вирусологу, биофизику, антропологу, медику и молекулярному биологу - Даниэлю Карлтону Гайдузеку (чаще на русский язык его имя переводят как Гайдушек). Мрачная романтика этого открытия заключается в том, что, как выяснилось, инфекционное начало куру передавалось между членами племени Форе в Новой Гвинее в результате ритуального каннибализма. В 1976 году Гайдушек был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине (вместе с Б.С. Бламбергом) за "открытие новых механизмов происхождения и распространения инфекционных заболеваний"
В результате исследования куру и других упомянутых заболеваний человека и животных силами многих ученых была достоверно доказана белковая природа инфекционного агента во всех случаях. Родилась еще одна сенсация - вирус без ДНК, вообще без нуклеиновой кислоты, наследственность без ДНК!
Сенсация просуществовала недолго. Были обнаружены случаи наследственной предрасположенности к прионным заболеваниям, был обнаружен ядерный ген Prp у человека, а также у животных, мутации в котором тоже являются причиной этих заболеваний. Ген Prp выделен из нескольких организмов, сравнение последовательности нуклеотидов этих генов показало, что все они похожи друг на друга, то есть гомологичны. Особенно много общего у них в начальной части - кодирующей N-терминальный конец полипептида. Первопричиной болезни является спонтанное изменение характера укладки полипептидной цепи - изменение третичной структуры белка. В результате этого белок инактивируется, образуя конгломераты, устойчивые к протеолизу. Это и есть прионная форма белка.
Наиболее интригующей загадкой остается механизм прионной инфекции. Прион, попадая в здоровый организм человека или животного, превращает все вновь синтезируемые молекулы белка Prp в прион. Как это происходит, мы только начинаем узнавать, и в этой области сейчас больше предположений, чем окончательно установленных фактов
Здесь важно подчеркнуть, что и в истории с прионами наследственность без ДНК не обходится. Информация о первичной структуре белка-приона закодирована в хромосомном гене Prp. Более того, совсем недавно (1994 год) Д. Уэстауэй показал, что сверхэкспрессия гена Prp у мыши вызывает прионное заболевание - появление в цитоплазме клеток аномальных белков-прионов со всеми вытекающими отсюда патологическими последствиями. Подчеркнем, что в этом случае причиной болезни служит не инфекция, а усиление действия нормального гена в клетке. Одно из наиболее вероятных объяснений этого феномена заключается в признании того, что "прионизация" белка Рrp - процесс вероятностный. Тогда усиление экспрессии гена, приводящее к повышению концентрации белка Prp, повышает вероятность прионизации в пересчете на клетку. А дальше паршивая овца портит все стадо.
Таким образом, прионы позвоночных и цитогены дрожжей:
а) имеют несомненное сходство по структуре, характеру наследственной детерминации и т.д.;
б) позволяют проводить взаимодополняющие исследования, более полно вскрывающие природу обоих явлений, и тем самым дрожжи становятся модельным объектом для изучения прионных инфекций и методов их лечения;
в) оба явления, казавшиеся экзотическими при раздельном рассмотрении, указывают на существование в природе ранее неизвестного механизма регуляции активности генных продуктов - белков.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Итак, мы смогли убедиться, что наследственности без ДНК не бывает. Здесь мы не говорили об РНК-содержащих вирусах. Прионы человека и животных и цитогены дрожжей - y , [URE3] - результат вариаций в экспрессии хромосомных генов, приводящих к альтернативным вариантам складывания полипептидных цепей. Возможность такого альтернативного складывания может определяться участками этих белков, закодированных в тех же самых структурных генах. Сравнение близких феноменов у дрожжей и позвоночных показывает, что прионизации могут подвергаться белки, различные по своим функциям. Механизм явления прионизации изучен еще очень слабо, и мы практически ничего об этом не говорили. Здесь стоит только добавить, что уже известно, что процесс прионизации и сохранения прионов в клетке зависит от специальных генов, некоторые из которых отвечают за процесс складывания белков. Исследования, о которых мы рассказали, открывают перспективы для понимания новых молекулярных механизмов регулирования действия белков путем длительно сохраняющейся настройки их активности без изменения первичной структуры, закодированной в ДНК генов.
__________________
Богохульник, чревоугодник, прелюбодей, к вашим услугам. 
|
